小鱼儿玄机2站 > 关于科技 > 上海生科院揭示RIG

原标题:上海生科院揭示RIG

浏览次数:60 时间:2019-09-23

10月18日,国际学术期刊The EMBO Journal 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组与黄超兰研究组合作的最新研究成果——A Non-canonical Role of the p97 Complex in RIG-I Antiviral Signaling。该成果揭示了病毒RNA识别受体RIG-I被ATP酶p97及其复合物调控的新机制,为抗病毒治疗提供了新的潜在药物靶点。

2月15日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员周兆才受肿瘤学国际学术期刊Oncogene 之邀,在线发表了题为STRIPAK Complexes in Cell Signaling and Cancer 的综述论文。该综述论文由周兆才与其博士研究生史竹兵合作完成,系统地总结了STRIPAK超分子复合物在细胞信号转导中的功能机制,重点介绍了其在癌症方面的最新研究进展。

RIG-I-MAVS介导的抗病毒免疫反应在宿主对抗病原体入侵的过程中发挥重要的作用。RIG-I识别病毒RNA,发生构象变化,其CARDs结构域被释放出来,招募TRIM25等E3泛素连接酶,催化RIG-I发生K63泛素化修饰,进而与下游接头蛋白MAVS相结合,传递抗病毒信号。病毒被清除之后,RIG-I-MAVS信号通路需要及时下调或关闭,这个过程由一系列负调控因子参与完成。

STRIPAK (Striatin interacting phosphatase and kinase)是近年来鉴定出来的一类既包含激酶,又包含磷酸酶的多组分超分子复合物。STRIPAK超分子复合物在进化上高度保守,但存在不同亚型,广泛参与调控细胞生长、凋亡、增殖、分化等基本生物学过程,进而影响机体代谢、免疫调控及肿瘤发生发展。越来越多研究表明,STRIPAK超分子复合物调控包括Hippo-YAP及MAPK在内的一系列重要细胞信号通路。该综述论文主要从细胞信号转导的角度,总结和讨论了STRIPAK超分子复合物核心组分的功能机制及其与肿瘤相关的近期研究进展,指出了该领域关键科学问题,并展望了未来发展方向。

ATP酶p97及其复合物在蛋白质降解调控过程中发挥重要作用,其经典功能是将泛素化修饰的底物蛋白质从复合物或亚细胞器中抽离并运送至蛋白酶体。郝茜等在研究员周兆才的指导下,发现p97复合物能够负调控RIG-I-MAVS介导的抗病毒免疫反应,抑制I型干扰素的产生。通过解析p97复合物的三维结构,并结合生化与功能研究,证实p97复合物的正确装配及ATP酶活性对其抑制抗病毒免疫反应是必需的。进一步研究发现p97复合物在此过程中发挥非经典功能,即调控底物蛋白RIG-I的K48泛素化修饰过程,并且这一调控效果依赖于RIG-I的K63泛素化修饰。

周兆才研究组主要致力于免疫调控及肿瘤细胞信号机制的研究,力图解析决定肿瘤免疫逃逸的关键细胞与信号网络。近期以STRIPAK超分子复合物为切入点,围绕肿瘤、感染及自身免疫等重大疾病,深入探究炎癌相关细胞信号机制及其病态调控,为临床诊疗、药物研发提供理论依据与候选策略。部分研究结果已发表于Cancer Cell (Jiao et al, 2014)、Nature Immunol (Jiao et al, 2015)、EMBO J (Hao et al, 2015)、Cell Res (Zhang et al, 2014; Wang et al, 2012)、Cell Rep (Song et al, 2012)、Structure (Shi et al, 2013; Zhang et al, 2013)、JBC (Chen et al, 2014; Li et al, 2014; Zhang et al, 2015; Shi et al, 2015)等,并申请了多项发明专利。这些工作获得了F1000Prime 推荐,Nature China、Science Signaling、Asian Scientist、A-IMBN 等专评,以及Cell、Nature、Nature Reviews Cancer、Annual Review of Physiology、Trends in Cell Biology、Trends in Pharmacological Sciences、Journal of Hepatology 等广泛讨论与评价。

具体而言,p97复合物类似于一个“分子桥梁”,能够同时直接结合RIG-I及其E3泛素化连接酶RNF125,从而促进RIG-I第181位赖氨酸发生K48泛素化修饰。更为重要的是,病毒侵染引起的RIG-I分子构象变化使得其CARDs结构域暴露出来并发生K63泛素化,进而可以大大增强RIG-I与p97复合物之间的相互作用。这一机制保证了抗病毒反应过程中RIG-I高效激活之后,其活性将得到实时抑制。进一步动物实验表明,利用靶向p97的小分子化合物抑制其ATP酶活性,能够促进RIG-I-MAVS信号通路激活,增强小鼠抗病毒免疫反应。这些发现均提示p97复合物是一个新的抗病毒治疗的潜在药物靶点。考虑到之前已有研究表明p97可以作为一个抗肿瘤药物靶标并研发了特异性抑制剂,而且肿瘤患者在临床上往往同时需要结合抗病毒治疗,因此针对p97复合物的药物有可能具有多重功能,开发前景值得期待。

该工作得到了国家科技部、基金委及中科院的经费资助。

周兆才研究组以STRIPAK超分子复合物为切入点,围绕肿瘤、感染与自身免疫等重大疾病,研究免疫反应的细胞信号机制及其病态调控,为临床诊疗、药物研发提供理论依据及候选策略。部分前期研究结果已发表于Nat Immunol (Jiao et al, 2015)、Cancer Cell (Jiao et al, 2014)、Cell Res (Zhang et al, 2014; Wang et al, 2012)、Cell Rep (Song et al, 2012)、Structure (Shi et al, 2013; Zhang et al, 2013)、JBC (Chen et al, 2014; Li et al, 2014; Zhang et al, 2015; Shi et al, 2015)等。

文章链接

感谢周金秋、舒红兵、蒋争凡、孙兵和王琛对该课题的大力支持。该项工作得到科技部、国家自然科学基金委、上海市科委以及中科院的经费资助;数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心、上海光源BL17U、国家蛋白质科学研究设施19U、北京同步辐射1W2B光束线站的支持与帮助。

图片 1

上海生科院揭示RIG-I-MAVS抗病毒信号通路调控新机制

本文由小鱼儿玄机2站发布于关于科技,转载请注明出处:上海生科院揭示RIG

关键词:

上一篇:掉入地下一万米

下一篇:没有了